خوش آمدید

جستجو

تبلیغات





مهندسی آنتی بادی

    آنتی بادی های کایمریک و انسانی شده

    در آغاز آنتی بادی های موش  (suffix-omab) توسط فناوری هیبریدوما ساخته شدند. با این حال عدم شباهت وسیع میان سیستم ایمنی موش و انسان ، به جز موارد خاص، باعث شکست این آنتی بادی ها در موارد درمانی شد. آنتی بادیهای موش، تحریک سمیت سلولی کاهش یافته ای داشته و مصرف تکراری آنها منجر به آلرژی های خفیف و گاهی نیز شوک آنافلاکسی و تولید آنتی بادی های ضد-موش انسانی (HAMA) می شد. این آنتی بادی های درمانی HAMA به سرعت از بدن بیمار حذف شدند.

    آنها همچنین کمپلکس های ایمنی ایجاد می‌کردند که به کبد آسیب می زدند. برای کاهش ایمنوژنیستی آنتی بادیهای موشی، آنتی بادی ها با بازده افزایش یافته مهندسی شده که در آن آنها ترکیب ایمنوژنیک موشی حذف شده بود. در مراحل بعدی نیز آنتی بادی های انسانی شده و آنتی بادی های کایمریک ساخته شدند.

    یک آنتی بادی کایمریک chimericیک نوع خاص آنتی بادی درمانی است که از ترکیب اجزای ژنتیکی یک حیوان غیر-انسانی (مانند موش) و یک انسان بوجود آمده است.

    برای کاهش ریسک یک واکنش به آنتی بادی های خارجی، آنتی بادی های کایمری از تقریبا 65 درصد مواد ژنتیکی انسانی ساخته شده اند.  آنتی بادی های کایمریک با ایمنوژنیستی کاهش یافته ای که داشته، نیمه - عمر فزاینده ای در سرم نشان می‌دادند.

    در آنتی بادی های انسانی، مناطق متغیر hypervariable موشی به روی اسیدهای آمینه پیوند زده شدند تا آنتی بادی های انسانی شده humanized تولید کنند. این مولکول آنتی بادی تقریبا 95% از بخش انسانی تشکیل شده بود. گاهی اوقات، آنتی بادی های انسانی شده بسیار ضعیف تر از آنتی بادی مونوکلونال موش والد در اتصال با آنتی ژن هستند. میل اتصال آنتی ژن-آنتی بادی می تواند با تکنیک هایی افزایش یابد. مانند  بُر زدن تصادفی - زنجیره chain-shuffling randomization که در آن جهش هایی به مناطق مکمل complementarity determining regions(CDR) ارائه می شود. چندین دارو (infliximab, rituximab و abciximab و غیره...) با اساس آنتی بادی های کایمری توسط FDA برای استفاده انسانی تایید شده و پیشرفت ها در این زمینه رو به افزایش است.

    MAb برای تشخیص حاملگی در هفته اول یا دوم، از طریق واکنش با گونادوتروپین کوریونی انسانی (هورمون ترشح شده توسط جفت و یافت شده در ادرار زنان حامله) بکار می رود. تشخیص بیماری های مقاربتی نیز توسط MAbs اثبات می شود. امروزه MAbs هستند که می‌توانند گونورا (توسط نایسریا گونورا ایجاد شده) و عفونت های کلامیدیا (توسط کلامیدیا تراکوماتیس) را در 15-20 دقیقه شناسایی کنند، در حالی که روش‌های دیگر 3-7 روز زمان می برند. تشخیص میان دو هرپس ویروس 1 و2 بسیار نزدیک نیز از این طریق قابل انجام است.

    انسانی کردن آنتی بادی های موشی

    آنتی بادی مونوکلونال ضد-CD3 (OKT-3) به عنوان اولین آنتی بادی درمانی در 1986 مورد تایید قرار گرفت. با این حال OKT-3 درمان خوبی برای جلوگیری از رد پیوند نبود زیرا پاسخ HAMA شدیدی در بیماران ایجاد می کرد. برای کاهش ایمنوژنیستی آنتی بادی های موشی در انسان، از طریق مهندسی ژنتیک، آنتی بادی های کایمریک با یک ناحیه ثابت انسانی و ناحیه متغیر موشی ساخته شدند.

    به علاوه، برای کاهش تاثیر آنتی بادی های موشی، آنتی بادی های انسانی شده، توسط مهندسی پروتئین ساخته شدند. در چنین آنتی بادی های انسانی شده‌ای تنها حلقه های ناحیه مکملی CDR، که مسئول اتصال آنتی ژن هستند، به چارچوب دومین متغیر انسانی پیوند شوند (از طریق پیوند- CDR-grafting ,CDR). پیوند-CDR ساده اغلب منجر به اتلاف قابل توجه میل ترکیبی اتصال آنتی ژن می‌شود. بنابراین، برای بازیافت گرایش MAb موشی والدینی، اسیدآمینه های چارچوبی که ساختار حلقه های CDR را در آنتی بادی موشی پشتیبانی می کنند نیز بایستی روی نمونه انسانی پیوند زده شوند. پیوند-CDR با کمک مدلینگ کامپیوتری از دومین متغیر آنتی بادی طراحی می شوند.

    تولید آنتی بادی های مونوکلونال کاملا انسانی شده (انسانی)

    جدا از تولید روتین MAbs موشی، تولید MAbs های انسانی human MAbs از طریق فناوری سنتی هیبریدوما کار دشواری است، زیرا رده های سلول های نامیرا شده و هیبریدوماهای انسانی به طور با ثباتی، تولید کننده مقادیر بالای آنتی بادی نیستند. ایمنی زایی in vivo انسانی برای بسیاری آنتی ژن ها امکان پذیر نیست. با این حال، تولید MAbs انسانی از طریق توسعه روشهایی برای بیان قطعه آنتی بادی (Fab یا قطعه متغیر تک سلول، ScFv در باکتری)، نمایش قطعات آنتی بادی روی باکتریوفاژ فیلامنتی و بعضی تکنیک های قدرتمند برای کتابخانه های آنتی بادی ، امکان پذیر شد. تکنیک نمایش فاژ phage display رایج ترین فناوری برای آنتی بادی های انسانی جدید است. به علاوه موش های ترانسژنیک دارای لوکوس رده یاخته ای ایمنوگلوبولین انسانی، می توانند به عنوان استراتژی جایگزینی برای تولید MAbs انسانی مورد استفاده قرار گیرند.

    ایمنی زایی موش های ترانسژنیک منجر به تولید پاسخ آنتی بادی انسانی شده و به این ترتیب می‌توان آنتی بادی های انسانی را از طریق فناوری سنتی هیبریدوما تولید نمود.

    Humira اولین داروی MAb کاملا انسانی مورد استفاده برای درمان آرتریت روماتوئید بود که اولین بار در سال 2003 وارد بازار شد.

    روش های دیگر

    هنوز روش تولید یک سلول هیبریدوما بدون استفاده از حیوانات شناسایی نشده است. پیشرفت های اخیر در تکنیک های in vitro، تولید قطعات آنتی بادی متصل شونده به آنتی ژن، کتابخانه ایمنی، کتابخانه خام، کتابخانه سنتتیک، غربالگری کتابخانه آنتی بادی، نمایش سلول و نمایش ریبوزوم را امکان پذیر می سازند، با این حال این تکنیک ها هنوز تجربی بوده و نتایج قطعی بدست نیاورده اند. اخیرا دانشمندان از سلول های  بتای خرگوشی استفاده کرده‌اند.


    این مطلب تا کنون 2028 بار بازدید شده است.
    منبع
    برچسب ها : آنتی ,بادی ,انسانی ,تولید ,طریق ,mabs ,آنتی بادی ,برای کاهش ,ساخته شدند ,تولید mabs ,امکان پذیر ,
    مهندسی آنتی بادی

تبلیغات


    محل نمایش تبلیغات شما

پربازدیدترین مطالب

آمار

تبلیغات

محل نمایش تبلیغات شما

تبلیغات

محل نمایش تبلیغات شما

آخرین کلمات جستجو شده

تگ های برتر